Paraneoplastische neurologische Syndrome

Klinische Bedeutung

Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems, die in engem Zusammenhang mit einem Tumorleiden stehen. Sie werden jedoch nicht direkt durch den Tumor oder dessen Metastasen verursacht und sind auch nicht auf Nebenwirkungen einer Zytostatika-Therapie oder auf Bestrahlung zurückzuführen. PNS kommen bei ca. 15 % aller malignen Erkrankungen vor, überwiegend bei Tumoren der Lunge.

Tumorzellen exprimieren Antigene, je nach Art des Tumors, z. B. Amphiphysin, CV2/CRMP5, PNMA2 (Ma2/Ta), Ri, Yo, Hu, ZIC4 oder Tr (DNER), welche die Bildung spezifischer Autoantikörper (AAk) induzieren können. Eine direkte pathogene Wirkung dieser AAk ist nicht bekannt. Stattdessen ist eine T-Zell-vermittelte Immunantwort an der neuronalen Degeneration beteiligt. Daraus resultiert auch das schlechte Ansprechen der Patienten auf eine B-Zell-basierte Immuntherapie.

Diagnostik

Kürzlich wurden neue Diagnosekriterien für PNS aufgestellt (Graus et al., 2020). Neu ist die Unterteilung von Hochrisiko-Phänotypen (Enzephalomyelitis, limbische Enzephalitis, rasch fortschreitendes Kleinhirnsyndrom, Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, sensorische Neuronopathie, gastrointestinale Pseudoobstruktion (enterische Neuropathie), Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom) und Phänotypen mit mittlerem Risiko für PNS (u. a. Enzephalitis, Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, Hirnstamm-Enzephalitis, Morvan-Syndrom, isolierte Myelopathie, Stiff-Person-Syndrom, Polyradikuloneuropathie).

Der Begriff „onkoneurale Antikörper“ wurde durch „Antikörper mit hohem Risiko“ für eine Krebserkrankung (Tumorleiden bei > 70 % der Patienten mit diesen Antikörpern) und „Antikörper mit mittlerem Risiko“ für eine Krebserkrankung (Tumorleiden bei 30 – 70 % der Patienten mit diesen Antikörpern) ersetzt. Die Leitlinien unterteilten die Evidenz für PNS in 3 Stufen: „definitiv“, „wahrscheinlich“ und „möglich“. Jede Stufe kann mithilfe des PNS-Care Score ermittelt werden, der den klinischen Phänotyp, den Antikörpertyp, das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Krebs und die Dauer der Nachbeobachtung bewertet. In der Regel ist für die Diagnose „definitives PNS“ der Nachweis von Antikörpern mit hohem oder mittlerem Risiko Voraussetzung (mit Ausnahme des Opsoklonus-Myoklonus-Syndroms).

Neuronale Antikörper sind als aussagekräftige Biomarker etabliert und ihr Nachweis ist von außerordentlicher Bedeutung für die Diagnose von PNS. Für eine sichere Diagnose empfehlen die Leitlinien, Autoantikörper bei PNS immer mit mindestens zwei voneinander unabhängigen Methoden zu bestimmen.

Zu den Goldstandard-Nachweisverfahren gehört die indirekte Immunfluoreszenz (IIFT; oder Immunhistochemie) basierend auf Hirnschnitten, beispielsweise mit speziellen BIOCHIP-Mosaiken von EUROIMMUN für die Neurologie. Zur Bestätigung kommen Immunblots (z. B. EUROLINE-Profile) zum Einsatz, um monospezifisch Autoantikörper, insbesondere gegen intrazelluläre Antigene, nachzuweisen. Alternativ werden zellbasierte Assays (CBAs) eingesetzt, um Antikörper gegen Zelloberflächen- oder synaptische Proteine nachzuweisen.

Die Testung auf neuronale Autoantikörper sollte sowohl mit Serum als auch mit Liquor erfolgen.

Methods

EUROLINE (6)

IIFT (11)

Technology	Parameter	Substrate	Species	Ig Class	Format	Order No.
IIFT	Antikörper gegen Neuronenkerne: Hu-Antigen (Hu-Ak-Kontrolle)			IgG	05 x 02	CA 1116-0502
EUROLINE	Positives Kontrollserum (IgG, human, 100x konzentriert) für DL 1111-1 G, DL 1111-2 G, DL 1111-4 G und DL 1111-7 G			IgG	05 x 07	CL 1111-0507 G
EUROLINE	Positives Kontrollserum (IgG, human, 100x konzentriert) für DL 1111-6 G			IgG	05 x 07	CL 1111-0507-6 G
EUROLINE	EUROLINE Neuronale-Antigene-Profil 2 (IgG) (separat: Amphiphysin, CV2, PNMA2 (Ma-2/Ta), Ri, Yo, Hu)	EUROLINE		IgG	16 x 01	DL 1111-1601-2 G
EUROLINE	EUROLINE Neuronale Antigene Profil PLUS RST (IgG) (separat: Amphiphysin, CV2, PNMA2 (Ma-2/Ta), Ri, Yo, Hu, Recoverin, SOX1, Titin)	EUROLINE		IgG	16 x 01	DL 1111-1601-4 G
IIFT	Gehirn: graue und weiße Substanz, Purkinjezell-Cytoplasma (Yo), Hu- und Ri-Antigen CV2, Ma, Amphiphysin	Kleinhirn	Affe	IgAGM IgAGM	10 x 05 10 x 10 10 x 05 10 x 10	FA 1111-1005 FA 1111-1010 FB 1111-1005 FB 1111-1010
IIFT	Neurologie-Mosaik 1 Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin markhaltige Nerven marklose Nerven	3 BIOCHIPs je Feld: Kleinhirn Nerven Darmgewebe	Affe Affe Affe	IgAGM IgAGM	10 x 05 10 x 10 10 x 05 10 x 10	FA 1111-1005-1 FA 1111-1010-1 FB 1111-1005-1 FB 1111-1010-1
IIFT	Neurologie-Mosaik 14 Kleinhirn-Antigene marklose Nerven	2 BIOCHIPS je Feld: Kleinhirn Darmgewebe	Affe Affe	IgAGM IgAGM	10 x 05 10 x 10 10 x 05 10 x 10	FA 1111-1005-14 FA 1111-1010-14 FB 1111-1005-14 FB 1111-1010-14
IIFT	Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin markhaltige Nerven marklose Nerven Zellkerne (ANA)	Kleinhirn Nerven Darmgewebe HEp-2-Zellen (4 BIOCHIPs je Feld)	Affe Affe Affe Mensch	IgAGM IgAGM	10 x 05 10 x 10 10 x 05 10 x 10	FA 1111-1005-16 FA 1111-1010-16 FB 1111-1005-16 FB 1111-1010-16
IIFT	Neurologie-Mosaik 17 Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin, NMO Großhirn-Antigene, NMO NMO, Sehnerv-Antigene Aquaporin-4	5 BIOCHIPs je Feld: Kleinhirn Großhirn Sehnerv transfizierte Zellen Kontrolltransfektion	Affe Affe Affe EU 90 EU 90	IgG IgG IgG	10 x 05 10 x 10 20 x 05 10 x 05 10 x 10 20 x 05	FA 1111-1005-17 FA 1111-1010-17 FA 1111-2005-17 FB 1111-1005-17 FB 1111-1010-17 FB 1111-2005-17
IIFT	Neurologie-Mosaik 2 Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin markhaltige Nerven	2 BIOCHIPs je Feld: Kleinhirn Nerven	Affe Affe	IgAGM IgAGM	10 x 05 10 x 10	FA 1111-1005-2 FA 1111-1010-2
IIFT	Neurologie-Mosaik 8 Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin markhaltige Nerven marklose Nerven Pankreasinseln	4 BIOCHIPs je Feld: Kleinhirn Nerven Darmgewebe Pankreas	Affe Affe Affe Affe	IgAGM IgAGM	10 x 05 10 x 10 10 x 05 10 x 10	FA 1111-1005-8 FA 1111-1010-8 FB 1111-1005-8 FB 1111-1010-8
IIFT	Neurologie-Mosaik 1 EUROPattern Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin markhaltige Nerven marklose Nerven	3 BIOCHIPs je Feld: Kleinhirn Nerven Darmgewebe	Affe Affe Affe	IgG IgG	10 x 05 10 x 10	FC 1111-1005-1 FC 1111-1010-1
IIFT	Neurologie-Mosaik 8 EUROPattern Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin markhaltige Nerven marklose Nerven Pankreasinseln	4 BIOCHIPs je Feld: Kleinhirn Nerven Darmgewebe Pankreas	Affe Affe Affe Affe	IgG IgG	10 x 05 10 x 10	FC 1111-1005-8 FC 1111-1010-8
IIFT	Neurologie-Mosaik 14 EUROPattern Kleinhirn-Antigene marklose Nerven	2 BIOCHIPs je Feld Kleinhirn Darmgewebe	Affe Affe	IgG IgG	120 x 10 20 x 10	FC 1111-12010-14 FC 1111-2010-14
EUROLINE	EUROLINE Anti-SOX1, -Titin (IgG)	EUROLINE		IgG	16 x 01	DL 1111-1601-6 G
EUROLINE	EUROLINE Paraneoplastische neurologische Syndrome 12 Ag (IgG) (separat: Amphiphysin, CV2, PNMA2 (Ma-2/Ta), Ri, Yo, Hu, Recoverin, SOX1, Titin, Zic4, GAD65, Tr (DNER))	EUROLINE		IgG IgG IgG	16 x 01 50 x 01 64 x 01	DL 1111-1601-7 G DL 1111-5001-7 G DL 1111-6401-7 G
* For research use only, not for in vitro diagnostic use in the sense of EU directive 98/79/EC. ¹ Product manufactured by third party. Please contact your local Euroimmun representative for more information.