Paraneoplastische neurologische Syndrome

Klinische Bedeutung

Als paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) werden Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems bezeichnet, die in unmittelbarem Zusammenhang mit einem Tumorleiden auftreten, jedoch nicht durch den Tumor bzw. seine Metastasen direkt verursacht werden oder als Nebenwirkung auf eine Therapie mit Zytostatika oder durch Bestrahlung zurückzuführen sind. PNS kommen bei ca. 15 % aller malignen Erkrankungen vor, überwiegend bei Tumoren der Lunge.

Tumorzellen exprimieren Antigene, je nach Art des Tumors, z. B. Amphiphysin, CV2/CRMP5, PNMA2 (Ma2/Ta), Ri, Yo, Hu, ZIC4 oder Tr (DNER), welche die Bildung spezifischer Autoantikörper (AAk) induzieren können. Diese AAk binden an die im Nervengewebe lokalisierten gleichartigen Antigene und können somit neurologische Störungen verursachen.

Diagnostik

Kleinhirn, Affe: AAk gg. Yo

Kürzlich wurden neue Diagnosekriterien für PNS aufgestellt (Graus et al., 2020). Neu ist die Unterteilung von Hochrisiko-Phänotypen (Enzephalomyelitis, limbische Enzephalitis, rasch fortschreitendes Kleinhirnsyndrom , Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, sensorische Neuronopathie, gastrointestinale Pseudoobstruktion (enterische Neuropathie), Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom) und Phänotypen mit mittlerem Risiko für PNS (u. a. Enzephalitis, Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, Hirnstamm-Enzephalitis, Morvan-Syndrom, isolierte Myelopathie , Stiff-Person-Syndrom, Polyradikuloneuropathie).

Der Begriff „onkoneurale Antikörper“ wurde durch „Antikörper mit hohem Risiko“ für eine Krebserkrankung (Tumorleiden bei > 70 % der Patienten mit diesen Antikörpern) und „Antikörper mit mittlerem Risiko“ für eine Krebserkrankung (Tumorleiden bei 30 – 70 % der Patienten mit diesen Antikörpern) ersetzt. Die Leitlinien unterteilten die Evidenz für PNS in 3 Stufen: „definitiv“, „wahrscheinlich“ und „möglich“. Jede Stufe kann mithilfe des PNS-Care Score ermittelt werden, der den klinischen Phänotyp, den Antikörpertyp, das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Krebs und die Dauer der Nachbeobachtung bewertet. In der Regel ist für die Diagnose „definitives PNS“ der Nachweis von Antikörpern mit hohem oder mittlerem Risiko Voraussetzung (mit Ausnahme des Opsoklonus-Myoklonus-Syndroms).

Neuronale Antikörper sind als aussagekräftige Biomarker etabliert und ihr Nachweis ist von außerordentlicher Bedeutung für die Diagnose von PNS. Für eine sichere Diagnose empfehlen die Leitlinien, Autoantikörper bei PNS immer mit mindestens zwei voneinander unabhängigen Methoden zu bestimmen.

Zu den Goldstandard-Nachweisverfahren gehört die indirekte Immunfluoreszenz (IIFT; oder Immunohistochemie) basierend auf Hirnschnitten, beispielsweise mit speziellen BIOCHIP-Mosaiken von EUROIMMUN für die Neurologie. Zur Bestätigung kommen Immunblots (z.B. EUROLINE-Profile) für den monospezifischen Nachweis von Autoantikörpern, meist gegen intrazelluläre Antigene, oder zellbasierte Assays (CBAs), für den Nachweis von Antikörpern gegen Zelloberflächen- oder synaptische Proteine, zum Einsatz. Die Testung auf neuronale Autoantikörper sollte sowohl mit Serum als auch mit Liquor erfolgen.

Nachweismethoden

Methode
Parameter
Substrat
Spezies
IIFT
Gehirn: graue und weiße Substanz,
Purkinjezell-Cytoplasma (Yo),
Hu- und Ri-Antigen
CV2, Ma, Amphiphysin
Kleinhirn
Affe
EUROLINE
Positives Kontrollserum (IgG, human, 100x konzentriert)
für DL 1111-1 G, DL 1111-2 G, DL 1111-4 G und DL 1111-7 G
IIFT
Neurologie-Mosaik 1
Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin
markhaltige Nerven
marklose Nerven
3 BIOCHIPs je Feld:
Kleinhirn
Nerven
Darmgewebe

Affe
Affe
Affe
IIFT
Neurologie-Mosaik 1 EUROPattern
Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin
markhaltige Nerven
marklose Nerven
3 BIOCHIPs je Feld:
Kleinhirn
Nerven
Darmgewebe

Affe
Affe
Affe
IIFT
Neurologie-Mosaik 14
Kleinhirn-Antigene
marklose Nerven
2 BIOCHIPS je Feld:
Kleinhirn
Darmgewebe

Affe
Affe
IIFT
Neurologie-Mosaik 14 EUROPattern
Kleinhirn-Antigene
marklose Nerven
2 BIOCHIPs je Feld
Kleinhirn
Darmgewebe

Affe
Affe
IIFT
Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin
markhaltige Nerven
marklose Nerven
Zellkerne (ANA)
Kleinhirn
Nerven
Darmgewebe
HEp-2-Zellen
(4 BIOCHIPs je Feld)
Affe
Affe
Affe
Mensch
IIFT
Neurologie-Mosaik 17
Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin, NMO
Großhirn-Antigene, NMO
NMO, Sehnerv-Antigene
Aquaporin-4
5 BIOCHIPs je Feld:
Kleinhirn
Großhirn
Sehnerv
transfizierte Zellen
Kontrolltransfektion

Affe
Affe
Affe
EU 90
EU 90
IIFT
Neurologie-Mosaik 2
Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin
markhaltige Nerven
2 BIOCHIPs je Feld:
Kleinhirn
Nerven

Affe
Affe
EUROLINE
Neuronale-Antigene-Profil 2
(separat: Amphiphysin, CV2,
PNMA2 (Ma-2/Ta), Ri, Yo, Hu)
EUROLINE
EUROLINE
Neuronale-Antigene-Profil PLUS RST
(separat: Amphiphysin, CV2,
PNMA2 (Ma-2/Ta), Ri, Yo, Hu,
Recoverin, SOX1, Titin)
EUROLINE
EUROLINE
Positives Kontrollserum (IgG, human, 100x konzentriert)
für DL 1111-6 G
EUROLINE
Neuronale-Antigene-Profil
SOX1, Titin
EUROLINE
EUROLINE
Paraneoplastische neurologische Syndrome - 12 Ag
(separat: Amphiphysin, CV2, PNMA2 (Ma-2/Ta), Ri,
Yo, Hu, Recoverin, SOX1, Titin, Zic4, GAD65, Tr (DNER))
EUROLINE
IIFT
Neurologie-Mosaik 8
Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin
markhaltige Nerven
marklose Nerven
Pankreasinseln
4 BIOCHIPs je Feld:
Kleinhirn
Nerven
Darmgewebe
Pankreas

Affe
Affe
Affe
Affe
IIFT
Neurologie-Mosaik 8 EUROPattern
Yo, Hu, Ri, CV2, Ma, Amphiphysin
markhaltige Nerven
marklose Nerven
Pankreasinseln
4 BIOCHIPs je Feld:
Kleinhirn
Nerven
Darmgewebe
Pankreas

Affe
Affe
Affe
Affe
IIFT
Antikörper gegen Neuronenkerne: Hu-Antigen
(Hu-Ak-Kontrolle)
Sekundärreagenzien Immunblot (IgA)
Sekundärreagenzien Immunblot (IgG)
Sekundärreagenzien Immunblot (IgM)
Zusatzreagenzien
EUROLINE IgE
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